Det var sørafrikaneren Kevin Anderson, seedet som nummer 15, som ble for sterk for Murray. Anderson vant 3-1 (7-6, 6-3, 6-7, 7-6) i sett.
Dermed er Murrays strålende rekke med 18 strake kvartfinaler i Grand Slam-turneringene brutt.
Bildene skremte tennisverdenen: - Han ble helt hvit
— Det er litt skuffende å tenke på det. Man har jobbet mange år for å få en slik stabilitet. Det er tøft å miste den statistikken, sa Murray.
For Andersons del er kvartfinalen hans første i noen av de største turneringene.
— Dette var mitt livs kamp. En stor bragd for meg, sa sørafrikaneren.
Sveitsisk jubel
De øvrige fjerderundekampene bød ikke på like store overraskelser, men franske Richard Gasquet, seedet som nummer 12, viste styrke ved å slå sjetteseedede Tomas Berdych.
Sveitsiske Stan Wawrinka vant på sin side greit 3-1 i sett mot Donald Young fra USA.
Djokovic plaget av marihuana-lukt
I kvartfinalen får Wawrinka selskap av landsmannen Roger Federer. Verdenstoeren slo amerikanske John Isner i tre jevne sett.
På kvinnesiden tok Simona Halep, Victoria Azarenka, Flavia Pennetta og Petra Kvitova seg videre til kvartfinale.
Slik spilles kvartfinalene i US Open:
Menn (seeding i parentes):
Novak Djokovic (1), Serbia — Feliciano Lopez (18), Spania.
Jo-Wilfried Tsonga (19), Frankrike - Marin Cilic (9), Kroatia.
Stan Wawrinka (5), Sveits - Kevin Anderson (15), Sør-Afrika.
Richard Gasquet (12), Frankrike - Roger Federer (2), Sveits.
Kvinner:
Serena Williams (1), USA - Venus Williams (23), USA.
Kristina Mladenovic, Frankrike - Roberta Vinci, Italia.
Petra Kvitova (5), Tsjekkia - Flavia Pennetta (26), Italia.
Victoria Azarenka (20), Hviterussland - Simona Halep (2), Romania. (©NTB)