Fjerderundetapet betyr at 2016 blir det første året siden 2004 hvor spanske Nadal ikke har kommet seg til en Grand Slam-kvartfinale.
I Australia ble han slått ut i første runde, mens både Rolland-Garros og Wimbledon måtte lide for en håndleddsskade.
Likevel er det ingenting som tyder på at Nadal skal gi seg.
— Jeg er hundre prosent frisk og har energien som trengs for å fortsette. Jeg tror at jeg har noen år igjen, og jeg kommer fortsatt til å jobbe hardt så lenge jeg har motivasjonen til det, sier spanjolen.
Tapet kommer bare noen dager etter at Nadal gjorde dette:
Tennisstjernens slag sendte publikum i ekstase: - Jeg vet ikke hva som skjedde
Fem sett
Kampen mot Pouille, seedet som nummer 24, måtte avgjøres i femte og siste sett etter.
Der kjempet Nadal seg fram til tre matchballer, men han klarte likevel ikke å sette den endelige spikeren i kista. I stedet snudde Pouille til seier i en høydramatisk kamp i New York.
Pouilles seier gjør at tre franskmenn kjempet seg til kvartfinale søndag. Jo-Wilfried Tsonga og Gaël Monfils vant også sine kamper mot henholdsvis Jack Sock og Marcos Baghdatis.
Verdensener og storfavoritt Novak Djokovic hadde ingen problemer med å slå britiske Kyle Edmund i tre strake sett (6-2, 6-1, 6-4).
Alle favorittene tok seg enkelt videre i starten:
Slik var første runde i US Open
Dansk overraskelse
På kvinnesiden sto danske Caroline Wozniacki for den største overraskelsen med sin seier over amerikanske Madison Keys, seedet som nummer åtte. Wozniacki vant i to strake sett (6-3, 6-4).
Tidligere i turneringen ble Serena Williams historisk:
I de øvrige kampene tok Anastasija Sevastova, Roberta Vinci og Angelique Kerber seg videre på bekostning av Johanna Konta, Lesia Tsurenko og Petra Kvitová. (©NTB)